성상
한 면에 "Lilly 50" 및 다른 면에 “6902”가 음각된 청색의 둥근모양 삼각형 필름코팅정
효능·효과
1. 이전에 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제를 포함한 두 가지 이상의 치료를 받은 적이 있는 재발성 또는 불응성 외투세포 림프종(MCL) 성인 환자에서의 단독요법
이 약의 유효성을 치료적확증임상시험에서 입증한 자료는 없다.
2. 이전에 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 치료를 받은 적이 있는 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL) 성인 환자에서의 단독요법
용법·용량
1. 권장용량
이 약의 권장용량은 1일 1회 200mg으로 경구투여한다. 가능하면 매일 같은 시간에 복용해야 한다. 이 약은 질병이 진행하거나 환자에게 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 복용한다.
2. 투여방법
이 약은 식사와 관계없이 매일 일정한 시간에 물과 함께 복용한다. 이 약은 통째로 삼켜야 하며 부수거나 으깨거나 씹지 않아야 한다.
3. 복용을 놓친 경우
이 약의 복용을 놓친 후 12시간 이상이 경과한 경우, 복용을 하지 말고 다음 복용량을 예정된 시간에 복용한다. 구토가 발생하면 추가 용량을 복용하지 말고 다음 예정된 용량을 계속 투여한다.
4. 용량 조절
1) 이상반응에 따른 용량 조절
개별적인 안전성 및 내약성에 기반하여 이 약을 일시적으로 중지하거나, 용량을 감량하거나 영구적으로 중단할 수 있다(사용상의 주의사항 참고).
표 1과 같은 이상반응이 나타날 경우 이 약의 투여를 해당 이상반응이 1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 일시 중지한다.
표 1. 이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절
이상반응a 용량 조절이 필요한 발현 횟수 용량 조절 ․ 3등급 이상 비혈액학적 독성b ․ 발열 및/또는 감염을 동반한 3등급 중성구 감소증 ․ 7일 이상 지속되는 4등급 중성구 감소증 ․ 출혈을 동반한 3등급 혈소판 감소증 ․ 4등급 이상 혈소판 감소증 1회 1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중지한다. 복용 재개 시 1일 1회 200mg(원래 시작용량)으로 투여한다. 2회 1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중지한다. 복용 재개 시 1일 1회 100mg의 용량으로 투여한다. 3회 1등급 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중지한다. 복용 재개 시 1일 1회 50mg의 용량으로 투여한다. 4회 이 약의 투여를 영구 중단한다.
a 무증상 림프구증가증 또는 무증상 리파아제 증가증은 이상반응으로 간주되어서는 안되며, 이 경우 이 약을
계속 복용한다.
b 4등급 비혈액학적 독성의 경우에는 동일 용량으로 치료를 재개하기 전에 유익성-위해성을 평가한다.
2) 약물상호작용에 따른 용량조절
이 약과 강력한 CYP3A 억제제를 병용하여 사용하지 않는다. 강력한 CYP3A 억제제의 병용이 불가피한 경우, 이 약의 용량을 50mg로 감량한다. 현재 용량이 1일 1회 50mg인 경우, 강력한 CYP3A 억제제를 사용하는 동안 이 약 치료를 일시 중지한다. 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후 5번의 반감기가 지난 후, 강력한 CYP3A 억제제를 시작하기 전에 복용했던 이 약 용량을 재개한다.
이 약과 강력하거나 중등도 CYP3A 유도제를 병용하여 사용하지 않는다. 중등도 CYP3A 유도제와의 병용이 불가피하고, 이 약의 현재 용량이 1일 1회 200mg인 경우, 용량을 300mg으로 증량한다. 현재 용량이 1일 1회 50mg 또는 100mg인 경우, 용량을 50mg씩 증량한다.
3) 중증 신장애 환자
중증 신장애 환자(eGFR 15-29ml/min)의 경우, 현재 복용 용량이 1일 1회 200mg이라면 이 약의 용량을 100mg 1일 1회로 감량하고, 100mg이라면 50mg으로 감량한다. 현재 복용량이 1일 1회 50mg인 경우, 이 약을 중단한다.
투석 중인 말기 신장애 환자에 대해서는 연구되지 않았다.
사용상의 주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 감염
이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 증례를 포함하는 중대한 감염이 발생하였다. 가장 빈번하게 보고된 3등급 이상 감염은 폐렴, COVID-19 폐렴, COVID-19, 그리고 패혈증이었다. 기회감염의 위험이 높은 환자의 경우에는 예방적 항균 요법을 고려해야 한다. 감염의 중증도에 따라, 그리고 중성구 감소증 동반 여부에 따라 투여 일시 중지가 필요할 수 있다.
2) 출혈
이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 사례를 포함하여 혈소판 감소증을 동반하거나 동반하지 않은 출혈 사건이 발생하였다. 위장관 출혈 및 두개 내 출혈을 포함하는 3등급 이상 대출혈 사건이 관찰되었다. 출혈의 증상 및 징후에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 항응고제 또는 항혈소판제를
투여 중인 환자에서는 출혈 위험이 증가할 수 있다. 이 약과 병용 시 항응고제 또는 항혈소판제의 위해성과 유익성을 고려해야 하며 출혈의 징후에 대한 추가적인 모니터링을 고려해야 한다. 이 약과 와파린 또는 기타 비타민 K 길항제와의 병용은 연구되지 않았다.
3등급 또는 4등급 출혈 사건이 발생하는 경우 투여 일시 중지가 필요할 수 있다(용법·용량 참조).
수술 전후 3~5일 동안 이 약 투여 일시 중지에 대한 유익성과 위해성은 수술의 유형 및 출혈 위험에 따라 고려해야 한다.
3) 혈구 감소증
중성구 감소증, 빈혈, 그리고 혈소판 감소증을 포함하는 3등급 또는 4등급 혈구 감소증이 이 약을 투여받은 환자에서 발생하였다. 의학적으로 필요 시 이 약 투여 중 환자의 전혈구 수를 모니터링해야 한다. 혈구 감소증의 중증도에 따라 투여 일시 중지가 필요할 수 있다.
4) 심방 세동/심방 조동
심방 세동 및 심방 조동이 이 약을 투여받은 환자에서 발생하였으며, 특히 심방 세동 및/또는 다수의 심혈관계 동반 이환 병력이 있는 환자에서 발생하였다. 심방 세동 및 심방 조동의 징후 및 증상에 대하여 환자를 모니터링해야 한다. 의학적으로 필요한 경우 심전도 검사를 수행해야 한다. 심방 세동/심방 조동의 중증도에 따라 투여 일시 중지가 필요할 수 있다.
5) 이차 원발성 암
이차 원발성 암이 이 약을 투여받은 환자에서 흔하게 발생하였으며, 가장 빈번하게 발생한 유형은 비흑색종 피부암이었다. 피부암의 발현에 대하여 환자를 모니터링해야 하며, 환자에게 햇빛 노출을 차단할 것을 권고해야 한다.
6) 종양 용해 증후군
이 약 치료 시 종양 용해 증후군(tumour lysis syndrome, TLS)이 드물게 보고되었다. TLS의 위험이 높은 환자는 투여 전 종양 부담이 높은 환자이다. TLS의 위험 가능성에 대하여 환자를 평가해야 하며, 임상적으로 필요한 경우 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
7) 배태자 독성
동물시험 결과에 근거하였을 때, 이 약은 임부에 투여하는 경우 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 임부 및 가임 여성에게 임신 중 이 약을 사용하거나 환자가 이 약을 복용하는 동안 임신을 하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위해성에 대해 조언해야 한다. 가임 여성은 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 5주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 남성은 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하고 임신시키지 않도록 권고된다.
3. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성은 1/2상(LOXO-BTK-18001 [BRUIN]) 및 3상(LOXO-BTK-20020) 임상시험에서 200mg 1일 1회(QD) 단독요법을 투여받은 690명의 환자로부터 수집된 통합 데이터를 기반으로 평가되었다. 환자들은 외투세포림프종(MCL), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL) 및 기타 비호지킨 림프종(NHL)으로 치료받았으며, 중앙 투여 기간은 12개월이었다.
모든 등급에서 가장 흔하게 발생한 이상반응은 중성구 감소증(27.7%), 피로(26.2%), 설사(23.8%), 빈혈(20.7%), 출혈(20.3%), 멍(19.7%), 그리고 발진(18.4%)이었다.
가장 흔하게 발생한 중증(≥3등급) 이상반응은 중성구 감소증(23.9%), 빈혈(11.2%), 그리고 혈소판 감소증(9.7%), 그리고 폐렴(9.0%)이었다.
이상반응으로 인한 치료 중단의 빈도는 4.2%이었고, 이상반응으로 인한 용량 감량의 빈도는 4.8%이었다.
용량 감량으로 이어진 가장 흔한 이상반응(3명 이상 보고)은 중성구 감소증(2.5%), 발진(0.6%), 설사(0.4%), 피로(0.4%), 그리고 혈소판 감소증(0.4%)이었다. 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(3명 이상 보고)은 중성구 감소증(1.0%), 빈혈(1.0%), 폐렴(0.9%), 혈소판 감소증(0.7%), 그리고 발진(0.4%)이었다.
이 약과 관련된 중대한 이상반응은 19.4% 발생하였으며, 가장 흔한 중대한 이상반응(≥1%의 환자에서 발생)은 폐렴(8.0%), 중성구 감소증(3.2%), 빈혈(2.6%), 심방 세동/심방 조동(1.3%), 그리고 요로 감염(1.0%)이었다.
치명적인 이상반응는 환자의 0.4%(3명)에서 관찰된 폐렴, 0.3%(2명)에서 관찰된 출혈, 그리고 0.1%(1명)에서 관찰된 요로 감염이었다.
2) 약물이상반응 요약
이 약의 이상반응은 제1/2상 임상시험(BRUIN)에서 용량 증량 없이 이 약을 200mg QD의 시작 용량으로 단독요법으로 투여받은 환자 및 제3상 임상시험(BRUIN CLL-321)에서 이 약 200mg QD의 단독요법으로 투여받은 환자 690명으로부터 얻은 통합 자료에 근거한다. 안전성 통합 분석군에는 MCL, 만성 림프구 백혈병/소림프구 림프종(chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL), 그리고 기타 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL) 환자도 포함되었다. 이 약에 노출 기간 중앙값은 12개월이었다. 임상시험 결과 및 시판 후 경험에 따른 약물이상반응(ADR) 발생률은 표 1에 요약되어 있다.
이상반응은 국제의약용어(MedDRA) 기관계 분류에 따라 나열하였다. 각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도에 따라 순위를 매기고 가장 빈번한 반응을 먼저 열거하였다. 추가로, 각 이상반응에 대한 빈도는 다음과 같이 구분한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100~<1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000~<1/100); 드물게 (≥1/10,000~<1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).
표 1: 이 약 투여 환자의 약물이상반응(ADR)
기관계 분류 이상반응 이 약의 단독요법a(N = 690) 모든 등급 3등급 이상c n(%) 빈도 n(%) 감염 및 기생충 감염 폐렴 매우 흔하게 95(13.8) 62(9.0) 상기도 감염 매우 흔하게 70(10.1) 1(0.1) 요로 감염 흔하게 68(9.9) 10(1.4) 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증b 매우 흔하게 191(27.7) 165(23.9) 빈혈b 매우 흔하게 143(20.7) 77(11.2) 혈소판 감소증b 매우 흔하게 116(16.8) 67(9.7) 림프구증b 흔하게 44(6.4) 27(3.9) 신경계 장애 두통 매우 흔하게 87(12.6) 5(0.7) 심장 장애 심방 세동/심방 조동 흔하게 26(3.8) 12(1.7) 혈관 장애 출혈b 매우 흔하게 140(20.3) 19(2.8) 비출혈 흔하게 36(5.2) 0.0 혈뇨 흔하게 31(4.5) 1(0.1) 혈종 흔하게 12(1.7) 1(0.1) 결막출혈 흔하게 12(1.7) 1(0.1) 멍 매우 흔하게 136(19.7) 2(0.3) 타박상 매우 흔하게 123(17.8) 1(0.1) 점상 출혈 흔하게 39(5.7) 0.0 위장관 장애 설사 매우 흔하게 164(23.8) 7(1.0) 오심 매우 흔하게 115(16.7) 3(0.4) 복통 매우 흔하게 72(10.4) 7(1.0) 간담도 장애 간 효소 증가 빈도불명 빈도불명 피부 및 피하 조직 장애 발진b 매우 흔하게 127(18.4) 8(1.2) 근골격 및 결합 조직 장애 관절통 매우 흔하게 101(14.6) 8(1.2) 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 매우 흔하게 181(26.2) 13(1.9) 말초 부종 매우 흔하게 80(11.6) 2(0.3)
a 빈도는 용량 증량 없이 이 약을 200mg QD의 시작 용량으로 단독요법으로 투여받은 MCL을 포함한 B 세포암 환자(자료 마감일: 2024년 1월 26일) 및 이 약 200mg QD의 단독요법으로 투여받은 CLL을 포함한 B 세포암 환자(자료 마감일: 2024년 8월 29일)에서 도출되었다.
b 다수의 이상 반응 용어를 포함한다.
c 미국 국립암연구소 이상사례 공통용어기준(NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0.
4. 일반적 주의
1) 이 약은 항암제 투여 경험이 있는 의사에 의해 투여가 시작되어야 하고 감독되어야 한다.
2) 이 약 치료가 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향을 평가한 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 복용한 일부 환자에서 피로, 어지러움, 및 무력증이 보고되었으므로 환자의 운전이나 기계 사용 능력 평가시 고려하여야 한다.
3) 간독성(약물-유발 간 손상 포함)
이 약을 포함하여 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제로 치료받은 환자에게서 중증, 생명을 위협하거나, 잠재적으로 치명적일 수 있는 약물-유발 간 손상(DILI)을 포함한 간독성이 보고되었다. 이 약 투여 전 및 투여 기간 동안 빌리루빈 및 트랜스아미나제(AST, ALT)를 평가해야 한다. 이 약 투여 후 간기능 검사 이상이 발생한 환자의 경우, 간기능 검사 수치 이상 및 간독성의 임상적 징후와 증상에 대해 더 자주 모니터링해야 한다. 약물-유발 간 손상이 의심되는 경우 이 약 투여를 일시 중단해야 하며, 약물-유발 간 손상이 확진된 경우 이 약 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
5. 약물 상호작용
이 약은 일차적으로 CYP3A4, UGT1A8, UGT1A9에 의해 대사된다.
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
(1) CYP3A 억제제
CYP3A 억제제와 병용투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있어 이 약의 이상반응이 증가될 수 있다.
이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여를 피하여야 한다. 병용을 피할 수 없는 경우 이 약의 용량을 감량한다(용법·용량 ‘2) 약물상호작용에 따른 용량조절’항 참고).
임상시험에서 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸은 이 약의 AUC를 48% 증가시켰으며 이 약의 Cmax는 변하지 않았다.
(2) CYP3A 유도제
강력하거나 중등도의 CYP3A 유도제와 병용투여는 이 약의 노출을 감소시킬 수 있고 이로 인해 이 약의 유효성을 저하시킬 수 있다.
이 약과 강력하거나 중등도인 CYP3A 유도제의 병용을 피한다. CYP3A 유도제와 병용을 피할 수 없는 경우 용량을 증량한다(용법·용량 ‘2) 약물상호작용에 따른 용량조절’항 참고).
임상시험에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀은 이 약의 AUC와 Cmax를 각각 71% 및 42% 감소시켰다.
(3) 프로톤 펌프 억제제
프로톤 펌프 억제제인 오메프라졸과의 병용 시 이 약에 대한 약동학의 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
(1) CYP2C8 기질
이 약은 CYP2C8의 중등도의 억제제이다. 이 약은 레파글리니드(CYP2C8의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 130% 및 98% 증가시켰다. 따라서 이 약이 CYP2C8 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 CYP2C8 기질(예: 레파글리니드, 다사부비르, 셀렉시팍, 로시글리타존, 피오글리타존, 몬테루카스트)과 병용투여하는 경우 주의를 기울여야 한다.
(2) BCRP 기질
이 약은 BCRP의 중등도의 억제제이다. 이 약은 로수바스타틴(BCRP의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 140% 및 146% 증가시켰다. 따라서, 이 약이 BCRP 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 BCRP 기질(예: 로수바스타틴)과 병용투여하는 경우 주의를 기울여야 한다. 치료역이 좁은 BCRP 기질(예: 고용량 메토트렉세이트, 미톡산트론)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.
(3) P-gp 기질
이 약은 P-gp의 약한 억제제이다. 이 약은 디곡신(P-gp의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 35% 및 55% 증가시켰다. 따라서 이 약은 P-gp 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료역이 좁은 P-gp 기질(예: 다비가트란 에텍실레이트 및 디곡신)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.
(4) CYP2C19 기질
이 약은 CYP2C19의 약한 억제제이다. 이 약은 오메프라졸(CYP2C19의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 56% 및 49% 증가시켰다. 따라서 이 약은 CYP2C19 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료역이 좁은 CYP2C19 기질(예: 페노바르비탈 및 메페니토인)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.
(5) CYP3A 기질
이 약은 CYP3A의 약한 억제제이다. 이 약은 경구로 투여한 미다졸람(CYP3A의 민감한 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 70% 및 58% 증가시켰으나 정맥 내 투여한 미다졸람의 노출에는 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았다. 따라서 이 약은 CYP3A 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료역이 좁은 CYP3A 기질(예: 알펜타닐, 미다졸람, 타크로리무스)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.
6. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성에 대한 투여
1) 임부
임신한 여성에서 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 임신한 랫드 동물시험 결과, 생식독성이 관찰되었다. 동물시험 결과와 이 약의 유전독성에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에 독성을 나타낼 수 있다. 이 약은 임신 기간 동안 사용해서는 안 된다.
2) 수유부
이 약 투여 후 모유 중으로 전달되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유 수유아 또는 모유 생성에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다.
모유 수유아에서 중대한 약물이상반응 가능성으로 인해, 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 1주 동안은 모유 수유를 중단해야 한다.
3) 가임여성 및 남성
(1) 피임
가임기 여성은 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 5주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 남성은 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하고 아기를 가지지 않도록 주의시킨다.
(2) 수태능
이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.
7. 소아 환자에 대한 투여
18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령 환자에 대한 투여
연령에 따른 용량 조절은 요구되지 않는다.
시험 18001에서 이 약의 단독요법 투여를 1회 이상 받았던 MCL 환자 164명 중 117명(71.3%)은 65세 이상이었다. 3~4등급의 TEAE는 65세 미만 17명(36.2%), 65세 이상 48명(41.0%)에서 보고되었고, 5등급의 TEAE는 65세 이상에서만 11명(9.4%)가 보고되어 65세 이상 환자는 65세 미만 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응 발생률과 중대한 이상반응 발생률이 더 높았다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
경증, 중등도 또는 중증 간장애 환자에게 용량 조절은 요구되지 않는다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
경증(eGFR 60~89 ml/min/1.73m2), 중증도(eGFR 30~59 mL/min/1.73m2) 신장애 환자에게 용량 조절은 요구되지 않는다.
중증 신장애(eGFR 15~29 mL/min) 환자의 경우, 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로 용량을 감량한다(용법·용량 참고).
투석 중인 말기 신장애 환자에 대해서는 연구되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
이 약에 대한 해독제는 확인된 바 없다. 이 약을 과량 투여한 경우, 환자의 임상적 상태를 모니터링하면서 일반적인 지지요법을 실시한다.
12. 적용상의 주의
이 약은 통째로 삼켜야 하며 부수거나 으깨거나 씹지 않아야 한다.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
어린이의 눈에 띄지 않고 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
출처: 식품의약품안전처 의약품 제품 허가정보